Прорыв в лечении гепатита С

Как всем известно, печень - это один из жизненно важных органов человека, и, как и все части нашего тела он каждый день подвергается самым разным опасностям, таким как алкоголь, продукты жизнедеятельности микроорганизмов и т. д. Однако токсины - это далеко не единственная опасность, угрожающая печени. Существует еще как минимум один важный фактор, вызывающий значительное число заболеваний этого органа - вирус гепатита С, на долю которого приходится примерно четверть всех случаев возникновения наиболее опасных болезней печени - цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (или попросту рака печени).

Опасность этого вируса в том, что попадая в организм человека, он умело максируется от клеток иммунной системы, поэтому у большинства людей инфекция не исчезает сама собой, а переходит в хроническую стадию. Еще хуже то, что против него не существует вакцин, а до недавнего времени не было и адекватных лекарственных средств, способных помочь большинству пациентов. Но к счастью, благодаря стараниям фармакологов, в последние годы был открыт целый ряд новых препаратов, что дало шанс на излечение многим пациентам, до того считавшихся безнадежными.

Но прежде чем перейти к обзору этих чудодейственных пилюль, предлагаю сначала разобраться, что это за вирус и чем он так опасен. Итак, приступим.

Строение вируса

Для начала стоит сказать пару слов о том, из чего в принципе состоят эти микроскопические устройства. В составе вирусов выделяют три основных компонента. Первый из них - это молекулы нуклеиновых кислот, в которых хранится вся генетическая информация. В зависимости от типа вируса, в нем может использоваться либо ДНК, либо РНК. HСV относится к РНК-содержащим вирусам. Второй компонент - это белки, которые могут либо участвовать в размножении, либо поддерживать структуру вируса. И, наконец, третий элемент, имеющийся не у всех вирусов - это липидная оболочка. По своей природе она схожа с мыльным пузырем и служит чем-то вроде плаща-неведимки, прячущим  вирус от иммунной системы организма-хозяина. 

Как видите, вирусы - это крайне примитивные организмы, и поэтому для полноценной жизнедеятельности им приходится эксплуатировать некоторые белки, вырабатываемые клеткой, в которую они внедряются. Такой механизм есть и у вируса гепатита С. Например, человеческий белок VAP-A, который, как предполагается,  участвует в движении клетки и внутриклеточном транспорте, при используется вирусом как своего рода извозчик, доставляющий белки-репликаторы к богатым липидами клеточным мембранам (именно там вирус любит размножаться). Другим таким примером является белок CyPB, усиливающий связывающую активность одного из вирусных белков, и тем самым ускоряющий копирование РНК. К тому же, вирус может связываться с белками внутриклеточного иммунитета, блокируя сигнал об опасности или же нарушая нормальную реакцию на взаимодействие клетки с интерферонами (об этих белках будет сказано позже). Так что, несмотря на свои скромные размеры и примитивное устройство, этому вирусу удалось стать весьма опасным и изощренным паразитом.

Еще одно неприятное свойство вируса - это степень его генетического разнообразия; так, на сегодняшний день различают 6 генотипов вируса, различающихся по географическому распространению и восприимчивости к разным препаратам. Связано это свойство с тем, что белок-репликаза, множащий молекулы РНК вируса, в силу простоты своего устройства довольно часто допускает ошибки при копировании, из-за чего меняется структура генов, и соотвественно белков, ими кодируемых. Благодаря этому вирус может либо ослабевать, либо наоборот усиливаться, приобретая устойчивость к лекарствам или новую возможность избегать иммунного ответа.

Все это привело к тому, что разработанные некогда методы лечения, во-первых, действовали не на все генотипы, а во-вторых, далеко не всегда успевали убить вирус до возникновения у него резистентности. О том, как ученым удалось преодолеть эту проблему, сейчас и пойдет речь

Лечение 

Долгое время существовало всего два препарата, применяемых при гепатите С - интерферон-альфа и рибавирин. Первый препарат - это рекомбинантный человеческий белок, который играет важную роль в регуляции иммунного ответа. Как упоминалось выше, некоторые типы вируса могут подавлять сигнал, возникающий при взаимодействии молекулы интерферона с клеткой, из-за чего эффект сводится к нулю. Еще одна проблема интерферона - это его побочные эффекты. Практически у всех пациентов в первые несколько недель с начала приема возникают довольно неприятные гриппоподобные симптомы (к слову, при настоящем гриппе возникающие симптомы тоже во многом связаны с действием интерферона, только в данному случае он вырабатывается самим человеком). И хотя они обычно проходят бесследно, в дальнейшем могут возникнуть более серьезные проблемы со стороны различных органов, например, ЦНС. Применение рибавирина также связано с рядом проблем, в частности, он вызывает гемолитическую анемию практически у всех пациентов (хотя далеко не у всех это приводит к серьезным последствиям для организма).

Коренной перелом произошел в 2013 году, когда компания Gilead Science выпустила первый препарат нового поколовения - софосбувир. Этот препарат взаимодействует с вирусным белком NS5B, который участвует в копировании вирусной РНК. По своей природе препарат является нуклеотидным аналогом. Эти препараты схожи по строению с обычными нуклеотидами, из которых строятся все нуклеиновые кислоты, однако, наличие в их составе дополнительных заряженных групп позволяет им необратимо связываться с вирусными белками и препятствовать проникновению в активный центр белка нормальных нуклеотидов. Это приводит к тому, что синтез нуклеиновых кислот становится невозможным и вирус перестает размножаться. С человеческими же белками такого не происходит; это связано с тем, что они устроены гораздо сложнее, нежели вирусные белки.

Появление софосбувира положило начало эры нового класса применяемых при гепатите С лекарств, названного противовирусными препаратами прямого действия. Их особенность, как уже упоминалось выше, заключается в том, что они взаимодействуют напрямую с белками вируса, а не с организмом человека, как, например, интерферон. До 2013 года единственным такими препаратом был рибавирин. Появление софосбувира сразу вызвало самый настоящий фурор, связанный с его уникальными свойствами. 

Первым таким свойством является его безопасность. Сам по себе  он практически не вызывает побочных эффектов, за исключением головной боли и усталости. Кроме того, он не подвергается обработке в печени и поэтому не взаимодействует с большинством лекарственных препаратов. Исключение составляет лишь ряд антибиотиков и противосудорожных, которые могут снизить всасываемость софосбувира из-за взаимодействия с так называемым Р-гликопротеином.

Другая особенность софосбувира - это то, что к нему практически не возникает резистентности. Это связано с тем, что он взаимодействует с крайне консервативным участком вирусного белка. Этот участок играет одну из ключевых ролей в синтезе новых копий РНК, и его изменения практически всегда приводят в резкому снижению скорости размножения вируса, вследствие чего он становится нежизнеспособным и не может конкурировать с более быстрыми соперниками. Подтвержением вышесказанного служит тот факт, что за время клинических испытаний резистентность к препарату была выявлена всего у одного пациента, и после отмены лечения она быстро исчезла

Благодаря всему этому софосбувир стал одним из наиболее эффективных препаратов за всю историю человечества, и сегодня он применяется при лечении всех 6 генотипов вируса.

К сожалению, в этой истории есть и ложка дегтя. Несмотря на то, что софосбувир способен вылечить большую часть пациентов, больных гепатитом С, далеко не все имеют возможность его приобрести. Стоимость 12 курса лечения софосбувиром, выпускаемым под официальной маркой Совальди варьируется от 45 до 80 тысяч долларов. Очевидно, что для многих пациентов такая цена оказывается непосильной. К счастью, со временем в ряде развивающихся был налажен выпуск препаратов-дженериков. Цена за курс лечения такими препаратами составляет около тысячи долларов.  Лицензию на выпуск дала сама компания-изобретатель с целью помочь малообеспеченным пациентам.

С этим, кстати, тоже связана интересная история. Дело в том, что один из первооткрывателей препарата, Реймонд Шинази (Raymond Schinazi), ныне живущий в США, родился в Египте. Его отец был итальянским евреем и поэтому, когда в Египте в начале 60-х годов начались антисемитские волнения, его семье пришлось покинуть страну. Впоследствии Реймонд окончил университет в Британии, переехал в США, стал известным ученым, и наконец вместе с коллегами открыл препарат, способный остановить эпидемию гепатита С, бушующую на изгнавшей его родине. В конечном итоге, Египет стал одной из стран, закупающей препарат по льготной цене.

На этой иронической ноте я прерываю свой рассказ. Во второй части статьи я расскажу об оставшихся противовирусных препаратах прямого действия и уделю еще немного внимания одному из ключевых разработчиков препарата, Реймонду Шинази