In your head, in you head... zombie, zombie, zombie!

  Мы привыкли читать в новостях, как учёные где-то там обнаружили что-то невероятное. В космосе, например. У меня это вызывает восхищение и разжигает любопытство. Но когда узнаю про открытия в области биологии, вдруг приходит понимание, что оно не где-то там, а где-то здесь – прямо у меня внутри. Моё тело – казалось бы, вот оно, изученное вдоль и поперёк, чем тут можно удивить? Но в это время внутри него в каждой клеточке кипит жизнь. Во мне умещается целая Вселенная, которую продолжают бороздить исследователи, открывая новые галактики и экзопланеты.

  И если уж сравнивать организм с космосом, проведу образную параллель между звёздами и человеческими клетками. Хоть аналогия и притянута за уши, кое-что общее у них есть. И те, и другие проходят жизненный цикл: рождаются, стареют и погибают. Правда в случае со звёздами, погибают они очень долго, медленно выжигая свои гигантские топливные запасы. А вот для клеток природа изобрела кучу изощрённых способов убийства и самоубийства, как только они уже не могут хорошо справляться со своими задачами. Тем не менее, не все клетки согласны с такой участью. Некоторые из них даже на пенсии продолжают своё жалкое существование, при этом испуская зловещие химические сигналы, подобно космическим красным карликам, тлеющим мрачным багровым светом.

  Сегодня поговорим о сенесцентных клетках, которые ещё метко называют клетки-зомби, что наглядно иллюстрирует их состояние. Они вроде уже и не выполняют свои функции и перестают делиться, но при этом никак не уходят на покой. Как им это удаётся?

  Жизнь многоклеточного организма представляет собой бесконечную цепочку деления клеток. Точнее, так думали раньше. Но полвека назад профессор анатомии Леонард Хейфлик экспериментально обнаружил, что у этого процесса есть предел. Примерно после 50-52 делений клетки человека погибают, поскольку они не в состоянии больше себя воспроизвести. Это число так и назвали – лимит Хейфлика. Почему так происходит? Вероятнее всего, причина в укорачивающихся теломерах – защитных участках на концах хромосом. Их ещё часто сравнивают с пластиковыми наконечниками на шнурках. С каждым делением теломеры становятся короче, и в какой-то момент клетка прекращает делиться.

  Лимит Хейфлика – не единственная возможная причина. Порой к остановке деления приводят мутации в ДНК или повреждения самой клетки. А дальше ей уготована незавидная судьба под названием апоптоз: запускаются специальные ферменты, безжалостно расщепляющие клеточные молекулы. Сама клетка распадается на пузырьки, с которыми успешно справляется иммунная система.

  Однако справляется до поры до времени. С возрастом этот отлаженный механизм начинает сбоить. И в организме накапливается всё больше старых бесполезных клеток, которым каким-то убразом удалось избежать разрушения.

  Они как давно позабытые файлы на жёстком диске. У меня таких полно: какие-то древние картинки, фотки, приколы, книжки, песни, лабораторные со времён универа... Понятно, что руки до них уже вряд ли когда-то дойдут, а удалять всё жалко. Вот и складируется годами этот хлам, забивая пространство на диске и фрагментируя другие файлы.

  Но, в отличие от в целом безобидных файлов на диске, сенесцентные клетки – злостные вредители. Они отравляют жизнь своих соседей и всего организма в целом, выделяя целый коктейль из сотни токсичных химических сигналов. За компанию начинают ускоренно стареть соседние клетки, а также развивается системное хроническое воспаление – а это один из главных признаков старения. Есть немало исследований, указывающих на связь сенесцентных клеток с различными заболеваниями, такими как, например, артрит, саркопения, атеросклероз и сахарный диабет.

  На иллюстрации показаны характерные признаки сенесцентной клетки (справа): увеличенное ядро, повреждённые митохондрии, воспалительные белки и прочие неприятности.

  С возрастом таких дряхлых клеток становится всё больше – в самых разных тканях нашего тела. Они есть практически везде: в суставах, почках, печени, сосудах. Недавно их нашли и в мозге. Причём у мышек, страдающих мышиным Альцгеймером, что тоже наверняка не случайно.

  Да уж, теперь совсем по-другому воспринимается знаменитая антивоенная песня Cranberries про зомби у тебя в голове.

  Что же делать? Сообщество борцов со старением нацелилось на войну с вредоносными клетками. Уже найдены вещества – сенолитики, способные их избирательно устранять. Опыты на братьях наших меньших выглядят обнадёживающе.

  В упомянутой выше работе объектом исследования стали мышки довольно почтенного 20-месячного возраста с явными признаками болезни Альцгеймера. После трёх месяцев применения сенолитиков, по словам исследователей, им удалось остановить развитие болезни. Результаты были заметны как на МРТ, так и в исследовании тканей после вскрытия.

  И в другом эксперименте сенолитики омолодили некоторые ткани стареющих мышек, восстановили функцию печени и почек, а также вернули грызунам красивую шёрстку. На фото одна и та же особь – до и после терапии.

  Это всё хорошо, но давно известно, что успешные опыты на модельных животных далеко не всегда дают такой же эффект на людях. Вот тут мы и подходим к важной новости этого лета, которую, кажется, обошли вниманием на Голосе.

  Американская копания Unity Biotechnology запускает первые клинические испытания сенолитиков на людях. А именно, на пацентах, страдающих остеоартритом коленного сустава. Проверять будут препарат UBX0101, известный также как навитоклакс. Воообще его используют против злокачественных опухолей, поскольку он способен запустить апоптоз раковых клеток. Однако на животных обнаружили, что такое же действие UBX0101 оказывает и на сенесцентные клетки. Пора проверить на людях. Проект звучит очень многообещающе!

  Эксперимент будут проводить по всем правилам и нормам как рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование. Это означает, что пациентов случайным образом разделят на группы, и кому-то сделают инъекцию UBX0101, а кто-то, сам того не зная, получит плацебо. Более того, поскольку испытание двойное слепое, то и сами исследователи не будут знать, кому именно назначен действующий препарат – это позволит исключить любую субъективность.

  Пока это только Фаза 1, что означает, в первую очередь, проверку безопасности и побочных эффектов препарата. Поэтому начинать будут с маленькой дозы и, если всё пойдёт хорошо, увеличат её в 3 раза. Для первой фазы подбирают 40 пациентов в возрасте от 40 до 85 лет с диагностированным остеоартритом. Болезнь, прямо скажем, неприятная, и желающих избавиться от постоянных болей наверняка будет немало. Все детали здесь, сейчас продолжается набор участников. Ожидаемая дата завершения – ноябрь 2018 года, так что будем надеяться на скорые положительные результаты и переход к следующим фазам. А на 2019 год планируются уже другие испытания – в области офтальмологии.

  Если говорить в целом о положении вещей в борьбе со старением, то мне представляется, что мы заблудились в глубоком дремучем лесу, из которого никак не можем выйти. Где-то там далеко маячит бессмертие, но мы плутаем и наворачиваем круги, находя всё новые – чаще всего ложные – ориентиры.

  Unity Biotechnology – не единственная компания, тестирующая сенолитики. Но, пожалуй, их подход самый основательный. Чтобы выбраться из леса, они вырубают широкую просеку, подготавливают насыпь, укладывают рельсы и планируют помпезно выехать на локомотиве клинических исследований. Стартап основали 7 лет назад, за это время удалось собрать команду, привлечь внимание инвесторов (включая главы Amazon Джеффа Безоса), и выйти на фондовый рынок. Сейчас акции компании можно купить по $16 на бирже NASDAQ. Надеюсь, погоня за прибылью не затормозит их научный прогресс.

  Есть и некоммерческие организации, которые, образно говоря, пытаются найти самый короткий путь среди лесных тропинок. Одна из них – Betterhumans во Флориде – ещё год назад объявила об испытании сенолитиков на людях. К сожалению, пока не слышно об их прогрессе.

  Наконец, есть третий вариант приблизиться к победе на старением: это смельчаки, которые идут напролом через лесную глушь в одиночку, экспериментируя на себе. Казалось бы, кто решится взять на себя такой риск? Это, в первую очередь, популярные нынче биохакеры. А кроме них и обыные люди, не желающие мириться с наступающей старостью. Посмотрите комментарии по последней ссылке. Там и семейная пара почтенного возраста (88 и 92 года), и 51-летняя женщина, пережившая онкологию. Они хотят опробовать сенолитики на себе уже сейчас, не дожидаясь завершения клинических испытаний.

  Справедливости ради, не все поддерживают идею удаления сенесцентных клеток. Есть мнение, что это ускорит деление, а следовательно и приближение к пределу Хейфлика соседних здоровых клеток. Предлагаются и другие подходы. Например, вместо того, чтобы уничтожать сенесцентные клетки, их, оказывается, можно возвращать к жизни. После определённых генетических манипуляций они омоложиваются по всем признакам, имеют удлинённые теломеры и начинают делиться! Пока такой эффект достигнут только in vitro, совсем недавно. Поэтому ждём новостей.

  И продолжаем пробираться сквозь дебри...

Статья на Научпоп-конкрус от @thescience.

Источники картинок:

1. Designed by Starline

2. Starenie.ru – Наука против старения

3. ScienceDirect – Happily (n)ever after: Aging in the context of oxidative stress, proteostasis loss and cellular senescence

4. N + 1

5. Pxhere