Бешеные псы: иммунитет против хозяина

Иммунитет может быть опасен для здоровья, превратить молодого человека в инвалида, лишить потомства или даже убить. Сегодня я расскажу о том, как иммунитет учится отличать свое от чужого и почему он, словно бешеный пес, иногда бросается на хозяина - свой собственный организм, вызывая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз и другие неизлечимые аутоиммунные заболевания.

Задайтесь вопросом: как иммунитет отличает свои клетки и ткани от чужеродных инфекций? В компьютерных антивирусах этот вопрос решается ежедневным скачиванием обновленных баз данных с кодами всех известных вирусов. Но у иммунитета нет интернет-доступа к базам данных ВОЗ, а в наш геном не поместится информация обо всех возможных инфекциях. Кроме того вирусы и бактерии быстро мутируют и буквально в течении болезни способны уйти из-под надзора атакующих антител.

Природа решила эту проблему принципиально иначе, нежели разработчики антивирусных программ. Представьте себе, что мастер изготовил миллиард разных ключей - каждый хотя бы чуть-чуть, но отличается от другого. Имея такую связку, можно открыть практически любой замок в мире.

Природа поступила точно так. Еще внутриутробно иммунная система создала миллиарды лимфоцитов, каждый из которых был снабжен уникальным рецептором. Представьте себе миллиарды лимфоцитов и у каждого есть свой уникальный рецептор - своего рода "ключ", который подходит только в один предназначенный для него "замок". Замком в данной аналогии будет являться практически любая белковая молекула, которую только может придумать природа создавая вирусы, бактерии или человека.

Однако здесь есть проблема - миллиарды уникальных рецепторов невозможно закодировать даже в бесконечно большом геноме. Природа решила эту проблему сэкономив свою базу данных. Наш "ключный мастер" сначала изготовил миллиард ключей-копий по одному шаблону, а затем случайным образом нанес прорези и дырочки, сделав каждый ключ уникальным. По этой аналогии гены рецепторов идентичны во всех лимфоцитах (как и весь геном в каждой клетке организма). Но в процессе созревания лимфоцита отдельные участки генов его рецептора разрезаются ферментами - отдельные части выбрасываются, другие меняются местами и сшиваются вновь образуя уникальный код. Затем с уже уникального гена синтезируется РНК, которая служит матрицей для синтеза неповторимого рецептора в каждом лимфоците. Схема только кажется сложной, но на самом деле все тупо и просто:

Таким образом еще до рождения мы имеем огромную связку из миллиардов ключей - каждый из которых отличается от всех остальных. Иммунологи называют это "репертуаром иммуноглобулинов". Вы наверняка слышали про иммуноглобулины свободно плавающие в крови (антитела) - это секретируемые лимфоцитами аналоги своих рецепторов с той же, что и рецепторы, специфичностью к одному и тому же антигену. Но сами антитела выйдут на поле боя только после рождения - в стерильной утробе они не нужны. А пока мы продолжим говорить об их аналогах - иммуноглобулиноподобных рецепторах встроенных в мембраны лимфоцитов.

Здесь мы встречаем вторую проблему - обладая максимально широким репертуаром иммуноглобулинов иммунитет способен атаковать собственный организм. Но и это проблему природа решила гениально и просто.

Иммунитет на этом этапе еще совсем слеп. С инфекциями он еще не сталкивался, но собственные ткани организма содержат огромное разнообразие белков-"замков", к которым лимфоциты то и дело пытаются подобрать свои индивидуальные рецепторы-"ключики". А так как их репертуар очень разнообразен, то многим лимфоцитам (столько сколько различных белков в организме) удается связаться с белками собственного организма, которых иммунологи называют аутоантигенами (ауто - свой). Однако без гуморальной поддержки (как это бывает во взрослом организме) связавшиеся с аутоантигенами лимфоциты не активируются, а сразу гибнут.

Таким образом репертуар сокращается - погибают все лимфоциты способные своим рецептором распознать что-либо. А этим "что-либо" в стерильных условиях внутриутробной жизни могут быть только аутоантигены. Например, если ввести в эмбрион антигены вируса гепатита, то все связавшие его лимфоциты вымрут, и после рождения у такого человека не будет развиваться иммунный ответ против данной инфекции или на вакцину. Иммунологи назвали этот процесс "негативный отбор", благодаря которому вы родились без лимфоцитов способных нападать на белки собственного организма. Если продолжить аналогию с ключами, то те ключи, которые подошли к своим замкам, при проворачивании обламываются навсегда исключая возможность открыть дверь.

Однако почему аутоиммунные заболевания становятся возможными? Одна из причин нападения иммунитета на хозяина заключается в том, что некоторые белки организма впервые синтезируются уже после рождения, когда негативный отбор лимфоцитов уже закончен. Таким образом в нашем организме присутствуют лимфоциты способные связать аутоантигены и повреждать клетки и ткани вызывая тяжелые болезни.

Например, белок миелин, ускоряющий передачу сигнала в нервной системе, образуется в ЦНС после рождения, поэтому специфичные к нему лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. В зрелом возрасте в результате нарушения гематоэнцефалического барьера эти лимфоциты и их антитела способны проникать в ЦНС и повреждают миелиновые оболочки волокон - развивается рассеянный склероз.

Мелкая моторика требует стабильной обратной связи, непрерывно передающей информацию о положении конечностей и мышц языка в пространстве. Обратная связь обеспечивает коррекцию всех нюансов движений. Чем медленнее обратная связь, тем реже происходит коррекция движений - пальцы дрожат и совершают ошибки, а речь коверкается. Это одни из симптомов рассеянного склероза.

Другой пример таких белков - рецептор на поверхности сперматозоида, который позволяет ему проникнуть в яйцеклетку. Этот рецептор появляется с началом полового созревания. При нарушении гематотестикулярного барьера специфичные к спермиям лимфоциты и их антитела по ошибке принимают их за микробов. Спермии связанные антителами склеиваются своими головками и теряют способность к оплодотворению.

Есть и такие примеры патогенеза аутоиммунных заболеваний, когда мишенью для лимфоцитов становится святая-святых - ДНК. Да, ДНК присутствует в организме с самого зачатия, но иммунная система эмбриона не имеет доступа к содержимому клеточного ядра, поэтому способные связывать ДНК лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. Примером такого заболевания является псориаз, при котором ДНК из разрушенных клеток кожи становится доступной для распознавания лимфоцитами. Здесь необходимо пояснить, что лимфоциты связывают антигены не непосредственно, а через посредников - фагоцитов, которые сначала поглощает антиген, затем внутриклеточно связывают его молекулой HLA и выводит данный комплекс на свою поверхность. Только в комплексе с HLA антиген (в данном случае аутоантиген - ДНК) может быть распознан лимфоцитом.

Однако почему данный процесс не запускается при обычных травмах, когда из разрушенных клеток выделяется ДНК, но возможен при псориазе? Возможно, это связано с генетическими особенностями людей с псориазом. Больше половины из них являются носителями варианта гена, кодирующего структуру молекулы HLA, которая как раз "передает" антигены лимфоцитам для связывания. В тоже время у людей без псориаза данный вариант гена практически не встречается. Согласно гипотезе, молекулы HLA у здоровых людей не способны связывать ДНК и передавать их для распознавания лимфоцитам, а у пациентов с псориазом молекулы HLA "отлично" с этим справляются.

Еще один пример патогенеза аутоиммунного заболевания наблюдается при ревматоидном артрите, при котором иммунитет активируется на белки соединительных тканей суставов, которые, как и ДНК, присутствуют на самых ранних этапах эмбриогенеза. Более того, специфичные к ним лимфоциты благополучно погибают благодаря негативному отбору. Однако данные белки в процессе воспаления чуть-чуть денатурируют, и этого "чуть-чуть" достаточно для распознавания измененного белка другими лимфоцитами, у которых "чуть-чуть" другой рецептор в отличие от погибших в утробе коллег. При ревматоидном артрите в белках соединительной ткани сустава происходит превращение аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, которая вообще не входит в число 20 аминокислот организма. Незнакомая для иммунитета аминокислота вызывает на себя удар иммунной системы, которая заодно травмирует и сам сустав.

Еще более хитрый вид патогенеза, когда вирус или бактерия имеет белки похожие на белки организма. Это называется антигенная мимикрия, которая позволяет микроорганизму снизить внимание со стороны иммунной системы. Например, стрептококк имеет на своей поверхности белок похожий на белок клеток сердечной мышцы. Однако небольших отличий структуры бактериального белка от таковых в белке организма иногда достаточно для активации лимфоцитов против него. Активированные лимфоциты в условиях воспаления могут неспецифически связывать другие схожие белки собственного организма - в данном случае белок клеток сердца. Данный пример патогенеза можно сравнить с теми редкими случаями, когда чужим (но очень похожим на свой) ключом можно открыть свою дверь.

Таким образом есть три основания для нападения иммунитета на собственный организм, но во всех случаях проблема не в бешенстве пса, а чаще всего в хозяине:
1) разобщение во времени негативного отбора и момента начала биосинтеза белка;
2) мутации генов HLA, которые дразнят иммунитет незнакомыми для него молекулами;
3) денатурация молекул белка, после чего они становятся "чужими" для иммунитета;
4) мимикрия вирусов и бактерий.

По этим причинам ЦНС, яички, суставы, глаза и ряд других органов иммунологи называют иммунопривилегированными - иммунные процессы в них подавляются организмом разными способами. Например, один из механизмов толерантности иммунной системы к данным органам заключается в их постоянной гипотермии, которая снижает силу связывания антител и рецепторов лимфоцитов с собственными белками. Я ранее подробно рассказывал как обеспечивается охлаждение головного мозга и яичек - почитайте и удивитесь гениальности природы.

ps: данный пост дублирован в другом моем блоге