Вакцины от рака становятся реальностью?

Наша иммунная система - это очень мощный механизм, который, в теории, может побороть любой существующий в природе патоген, включая собственные мутировавшие клетки. Однако, на практике зачастую оказывается, что его возможности весьма ограничены, в силу того, что большинство патогенов обладает множеством механизмов, позволяющих им скрыться от иммунного ответа. К счастью, помимо иммунитета у человека есть еще один мощный инструмент - разум, и благодаря нему человечество в конце концов научилось "натаскивать" иммунитет на разные микроорганизмы с помощью вакцин. А раз подобные методы действуют в отношении захватчиков из окружающей среды, значит, его можно использовать и в отношении внутренних угроз - раковых клеток. В конечном итоге, подобные рассуждения привели к появлению нового направления в лечении онкологических заболеваний - иммунотерапии

Сегодня я хотел бы поделится с вами результатами недавно опубликованного исследования, в котором впервые была продемонстрирована эффективность противораковых вакцин в лечении человеческой меланомы 

Источник

Как это работает?

Все существующие вакцины основываются на механизме, называющемся антиген-презентацией. Суть его состоит в следующем. Когда в нашем организме появляется какой-нибудь чужеродный элемент (из окружающей среды или из-за мутаций в собственных клетках), он начинает размножаться и нарушает работу окружающих тканей, ведя к их гибели. На этот шум со времен стекаются антиген-презентирующие клетки (APCs), в первую очередь, макрофаги и дендритные клетки, и начинают "заглатывать" незванных гостей и разбирать их на запчасти. Насытившись на месте преступления, они начинают движение в направлении ближайших лимфоузлов, чтобы вызвать подмогу из более мощных клеток - лимфоцитов. Попав в лимфоузел, макрофаги и дендритные клетки начинают синтезировать в большом количестве специальные белки, называемые MHC (major histocompatibility complex или главный комплекс гистосовместимости). Эти молекулы устроены так, что в их внеклеточной части есть небольшой карман, в который клетка, синтезировавшая MHC, помещает небольшой пептид, взятый из своего собственного содержимого. В отсутствие патогенов в этот карман кладется нормальный пептид, и лимфоциты не обращают на эту клетку никакого внимания. Но если антиген-презентирующая клетка заглотила патоген, она начиниает выкладывать в карман MHC фрагменты разрушенного чужеродного элемента, а также выделять специальные активирующие молекулы. Благодаря этому лимфоциты переходят в состояние боеготовности и начинают бороться с патогенами, фрагменты  которых им предоставила  APC

Примерная схема строения молекул MHC. Участок, названный на схеме anigen-binding cleft - это и есть тот самый "карман", в котором хранятся считываемые лимфоцитами пептиды. Источник

К сожалению, как я упоминал выше, в реальности все не всегда проходит так гладко. Многие патогены, включая опухоли, могут блокировать активацию лимфоцитов или же вообще оставаться неузнанными. Один из способов борьбы с подобными уловками - это введение в организм фрагментов патогена, которые быстро захватываются антиген-презентирующими клетками и соответственно вызывают активацию лимфоцитов. 

Однако, несмотря на то, что подобный подход хорошо работает в случае с бактериями и вирусами и позволил человечеству справиться с множеством опаснейших инфекций, в случае с раком все оказалось не так просто. И главная проблема, с которой столкнулись исследователи - это то, что каждая опухоль является уникальной с точки зрения присутствующих в ней мутаций. Поэтому, кусок опухоли, способный вызывать сильный иммунный ответ в одном случае, в другом оказывается практически бесполезным. Из-за этого идеи о вакцине против рака долгое время оставались по большей части бесплодными мечтаниями

В чем же уникальность подхода, позволившего предолеть эту проблему? Все дело в том, что в данном случае ученые отказались от попыток создания вакцины, направленной против определенного типа рака в целом и перешли к более персонифицированному подходу. Для этого они взяли образцы здоровых и опухолевых клеток у каждого пациента, участвовавшего в испытании, осуществили секвенирование (определение точной последовательности нуклеотидов) всего генома этих клеток и выявили мутации, отличающие здоровые клетки от больных. После этого они ранжировали мутантные пептиды по уровню экспрессии в опухолевых клетках и их способности связываться с MHC внутри антиген-презентирующих клетках. Это позволило им отобрать образцы пептидов, вызывающих наиболее сильный иммунный ответ в каждом индивидуальном случае

После этого они синтезировали несколько мРНК, кодирующих эти пептиды и ввели их пациентам в паховые лимфоузлы. На основе этих мРНК антиген-презентирующие клетки лимфоузлов начали синтезировать пептиды и демонстрировать их лимфоцитам при помощи MHC, что в конечном итоге вызвало появление устойчивого иммунного ответа против опухолей и блокировало их развитие

В конечном итоге, результаты оказались следующими:

Для участия в испытании были отобраны 13 пациентов, каждый из которых имел меланому в третьей и четвертой стадиях TNM и прошел хирургическое удаление опухоли. 

• у 8 пациентов, не имевших радиологических признаков заболевания в начале лечения, не наблюдалось рецидивов в течение всего периода исследования (до 24 месяцев)
•  один пациент (Р03) к началу испытаний имел метастазы, устойчивые к радиационной терапии и применению ингибиторов CTLA-4 (одна из разновидностей иммунотерпии). У него в итоге развился полноценный иммунный ответ и признаков заболевания не наблюдалось в течение 26 месяцев
• у пациента Р02 также наблюдался частичный ответ, впоследствии он погиб через 15 месяцев
• у пациента Р17 был на начало лечения был метастаз, который вскоре был удален. В ходе исследования рецидивов не наблюдалось
• у пациента Р07 не было рецидивов в ходе всего периода исследований

Наиболее необычный ответ на терапию был у пациента Р04. После курса вакцинации ему провели удаление оставшихся метастазов, и их исследование показало, что они почти полностью некротизированы. Однако, через 2 месяца после операции были обнаружены новые метастазы и в конечном итоге пациент скончался через 18 месяцев с начала терапии. Дополнительные иммунологические исследования показали, что у этого пациента возникла резистентность к используемой терапии. Как это произошло? Дело в том, что клетки опухоли приобрели за время лечения дополнительную мутацию в гене β 2-микроглобулина - одного из компонентов молекулы MHC, из-за чего эти молекулы перестали появляться на поверхности клеток и лимфоциты не смогли их распознавать.

Итог

Несмотря на то, что вакцины прошли лишь первую стадию клинических испытаний, полученные результаты служат серьезным обоснованием для продолжения исследований. И, возможно, уже в ближайшие несколько лет этот кардинально новый метод терапии попадет на широкий рынок и позволит спасти множество пациентов даже с поздними стадиями рака

Источник